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往一个细胞中加入一种药物，或者把它的某个基因“关掉”，会发生什么？它会停止分裂，还是启动炎症反应，抑或逐渐走向死亡？或许它可能绕开原有通路，进入一种新的状态……

要回答这样一个问题，实验生物学家往往需要设计实验、培养细胞、施加扰动，再经过测序、成像和统计分析，需要几天、几周甚至更久，才能得到答案。如今，一批研究者试图把这个漫长过程中的一部分搬进计算机：在动手做实验前，先让人工智能“预演”一下。

这就是近年来快速升温的“AI细胞模型”或“虚拟细胞”研究。它的目标并不是在电脑里画出一个逼真的细胞动画，而是试图建立一种能够理解细胞状态、预测细胞变化，最终帮助科学家设计实验、乃至设计细胞的计算模型。

如果说显微镜让人类第一次真正“看见”细胞，单细胞测序让我们开始逐个“读懂”细胞，那么AI细胞模型正尝试迈出下一步：不仅知道一个细胞现在的状态，还要回答——如果我们改变它，它将变成什么样。

把细胞逐一“打开”喂给AI

人体由数十万亿个细胞组成。令人惊讶的是，绝大多数细胞拥有一套近乎相同的DNA。神经元、心肌细胞和免疫细胞之间差异之所以如此巨大，并不是因为它们拿到的“生命说明书”各不相同，而是因为它们在不同时间、不同环境，读取了说明书的不同部分——基因表达模式的差异，是形成不同细胞类型和细胞状态的重要基础。

因此，理解细胞不能只看它有哪些基因，还要看此刻这些基因哪些被打开、哪些被关闭、表达到了什么程度。

过去，研究者常常一次测量成千上万个细胞，得到一个平均值。就像我们想了解一座城市，却只知道全市居民的平均年龄、身高和收入——这些数字当然有用，却会掩盖巨大的个体差异。

单细胞RNA测序的出现改变了这一点。它让研究者能够把细胞一个个拆开观察，得到每个细胞在某个时刻的基因表达“快照”。于是，一个全新的数据世界出现了：不同组织、不同疾病、不同发育阶段、不同药物处理条件下，数以千万乃至上亿计的细胞被转化成机器可读取的数据。

这恰恰是AI擅长处理的对象。一个细胞的转录组可粗略理解为一张由上万个基因构成的“状态表”。传统算法往往围绕某个明确任务训练，比如判断细胞类型、寻找几个差异基因；而基础模型则希望先从海量细胞数据中学习基因之间、细胞及其状态之间的关系，习得共性的一般规律后，再迁移到不同任务中。

2023年发表于《自然》的计算生物学大模型Geneformer，使用了约3000万个单细胞转录组数据进行预训练；随后发表的scGPT则使用了超过3300万个细胞，scFoundation的训练数据更是超过了5000万个单细胞转录组，而且还是人类细胞。

在上下文中动态理解规律

“细胞大模型”这个名称，很容易让人联想到大语言模型。这种类比有一定道理：语言模型看到的是一句话中的词，以及词与词之间的上下文关系；细胞模型看到的则是一个细胞中许多基因的表达，以及这些基因在不同细胞状态下共同出现、共同变化的关系。

一个词脱离上下文可能有多种含义，一个基因也从来不是孤立工作的——同一个基因，在肝细胞、免疫细胞和癌细胞中，可能处于完全不同的调控网络里。所以，模型要学习的并不是“某个基因等于某个功能”这种静态字典，而是上下文。这也是Geneformer、scGPT等模型试图从大规模单细胞数据中学习的核心信息之一。

但这个比喻只能到此为止。自然语言是人类创造的符号系统，而细胞却不是一句由基因按顺序写成的话。细胞中的分子没有严格的“词序”，同样的基因表达水平可能对应不同的蛋白状态，而蛋白质会被修饰，代谢物会快速变化。此外，细胞还受到空间位置、机械力、营养、邻近细胞以及免疫环境的影响——转录组只是生命活动的一个切面，而不是生命本身。

因此，真正有价值的AI细胞模型不能只追求“模型更大”，而必须回答一个更生物学的问题：模型究竟学到了细胞的规律，还是只记住了数据集中的统计相关性？

从“认出细胞”到“预测扰动”

早期的单细胞AI任务，很多是在做“识别”：给模型一个新细胞，它会判断这是T细胞、B细胞，还是成纤维细胞；给模型两批来自不同实验室的数据，它会尝试消除技术差异，把相似的细胞对齐，或尝试补全缺失的表达信息。

这些任务很重要，但此时细胞模型还是在回答“这是什么”，更具挑战性的目标则要回答“如果……会怎样”。例如，一个癌细胞现在处于耐药状态，如果抑制某个基因，它是否会重新对药物敏感？如果给免疫细胞加入一种细胞因子，它会被激活还是耗竭？如果我们同时改变两个调控因子，干细胞会不会走向预期的分化方向？

显微镜下的细胞（Pixabay）

这类问题的关键词是“扰动”。所谓扰动，就是人为改变细胞所处的条件，比如敲低或过表达一个基因、加入一款药物、改变培养条件，或者组合多种操作，然后观察细胞会走向哪个状态。

对AI而言，这相当于第一次拥有了大量“动作—结果”的数据，而不仅仅是静态照片。2025年，美国弧形研究所发起首届“虚拟细胞挑战赛”，直接把问题设定为：给定一个细胞的起始状态和一次基因扰动，看模型能否预测之后的基因表达变化。

该竞赛专门生成了约30万个H1人胚胎干细胞的单细胞数据，覆盖300种CRISPRi基因扰动，目的之一就是为虚拟细胞建立更严格、更统一的评价方式。它看起来像一道机器学习题，但背后其实是对生物学研究范式的一次追问：我们能否从“观察生命”走向“推演生命”？

真正分水岭在于“找出因果”

这也是AI细胞模型最容易被误解的地方。假如，我们在海量数据中发现“基因A高表达时，基因B往往也高表达”，模型很容易学习到二者之间的相关性——但这并不意味着关闭A以后，B一定会下降。也许，A和B都被第三个基因C调控，也可能它们只是在某种特定细胞状态下恰好同时出现。

生物学实验之所以重视敲除、抑制、加药，正是因为干预能够帮助我们区分相关与因果。但当前大量单细胞数据仍属于观察数据。因此，研究者越来越重视大规模扰动数据，因为有控制的遗传或药物干预可为模型提供更直接的因果线索。

要训练真正能够预测未来的模型，就需要更多标准化、规模化的这类数据。这也是为什么最近几年，研究界开始把建设数据集当成与设计模型同等重要的事情。2025年，美国弧形研究所启动虚拟细胞数据集时，整合了超过3亿个细胞，横跨21个物种和72种组织，其中Tahoe-100M药物扰动数据集包含约1亿个细胞，记录了约6万个药物-细胞相互作用。

研究机构正在持续增加遗传扰动、药物扰动等数据，希望为模型提供更接近“因果训练”的素材。可惜的是，模型并未因参数变多就自动获得“细胞常识”。

首届“虚拟细胞挑战赛”结束后，组织方明确指出，参赛模型还不能在所有指标上稳定超过简单基线。这恰恰说明，AI细胞模型仍处在早期发展阶段。今天的虚拟细胞更像是一个正在快速成长的“细胞状态预测器”，而不是已经可以完全替代湿实验（实验室真实实验）的“数字生命”。

AI需要不断“回炉”实验室

如果把现有的单细胞图谱比作地图，那么我们已经画出了越来越多城市、道路和地标，告诉你“这里有什么”。但科学家真正想要的是一台“导航仪”——

药物研发过程（新华社/发）

药物研发者希望，输入一个病理细胞状态，模型即刻能反推出哪些干预最可能让它重回健康状态；再生医学则想知道，怎样控制一组转录因子和培养条件，让干细胞更稳定地走向目标细胞；免疫治疗研究者期待，模型能预判某种工程化免疫细胞进入肿瘤微环境后，是否能维持杀伤能力，还是很快陷入耗竭。

虚拟细胞研究的一个重要用途，正是通过大规模筛选潜在扰动，找出最有希望的候选方案，从而减少实验室实际的测试工作量。这一思路也可用于工业微生物和工程细胞。目前，改造一株用于生产药物中间体、食品原料或绿色化学品的菌株，常常需要在庞大的基因组合和培养条件中反复试错。如果模型能够理解酶、代谢通路、细胞状态与环境之间的耦合关系，未来也许可以先在计算机中筛掉大量明显不可行的方案。

这里的关键不是让AI“替代实验”，而是重新安排实验发生的顺序：过去是做100个实验找出一个答案；未来则可能先让模型模拟100万种可能，再选出最有价值的100个开展实验。

这也是为什么AI细胞模型的下一阶段，很可能不只发生在计算中心。未来生物实验室可能会出现一种新的工作方式：研究者先提出目标，AI根据已有数据生成一批干预方案，并标注每个方案的预期结果与不确定性；自动化平台完成基因编辑、加药和培养；测序、成像或代谢检测系统返回结果；模型据此更新，再进入下一轮。

这更像一座“细胞运行沙盒”，我们不是一次性询问模型一个答案，而是在一个可观测、可扰动、可重复的实验系统中，不断试探细胞的边界。需要强调的是，在这样的体系里，人并没有退出回路。相反，什么问题值得问、什么结果具有生物学意义、什么风险不能接受，仍需要由科学家来判断。而AI的角色则是扩大搜索空间、压缩试错成本，并帮助人类发现过去很难直接看出的组合规律。

（作者为上海创智学院博士生）正规的配资

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